Mise à jour du 26 avril 2021
uniQure vient d’annoncer que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a levé la suspension clinique du programme de thérapie génique pour l’hémophilie B du groupe, après avoir déterminé que tous les problèmes soulevés par la FDA, en rapport avec un seul patient auquel on a diagnostiqué un carcinome hépatocelullaire (CHC) au sein de l’essai pivot HOPE-B, ont été résolues. Consultez le communiqué de presse complet (en anglais) ici.
Mise à jour du 23 décembre 2020
BioMarin annonce l’arrêt temporaire de toute administration dans ses essais de thérapie génique sur l’hémophilie de manière à mieux comprendre le carcinome hépatocellulaire qui s’est développé chez un participant d’UniQure atteint d’hémophilie B
BioMarin a informé la Fédération mondiale de l’hémophilie (FMH) de l’arrêt de toute administration afin de permettre l’examen approfondi des informations disponibles sur le cas récemment rapporté par UniQure d’un participant à un essai clinique ayant développé un carcinome hépatocellulaire (CHC) et la clarification du lien éventuel avec la thérapie génique facteur IX-AAV5 que le patient a reçue. La pause fait référence aux essais ancillaires que BioMarin mène depuis la fin des administrations de valoctocogène roxaparvovec dans l’essai de phase III pivot AAV5-facteur VIII. Les données à un an seront communiquées en début d’année. BioMarin a souligné que les administrations dans ses autres essais ont été interrompues par excès de prudence, jusqu’à ce que l’on en sache davantage sur le participant d’UniQure et le rôle éventuel de la thérapie avec AAV dans le développement du carcinome hépatocellulaire.
Publication initiale du 21 décembre 2020
UniQure, qui mène une étude de thérapie génique de phase III sur le facteur IX avec vecteur AAV5, signale ce jour un cas de carcinome hépatocellulaire (CHC) chez un participant à l’essai.1 Le CHC est une tumeur qui apparaît dans le foie. La population des hémophiles est à risque de CHC en raison de l’exposition antérieure aux virus de l’hépatite B et C (VHB, VHC) qui endommagent le foie, et ce risque perdure même après traitement et élimination de ces virus. Dans le cas présent, ce participant présentait des antécédents d’infections par le VHB et le VHC, traitées et résolues. UniQure indique que le participant est atteint d’une stéatose hépatique non alcoolique, affection fréquente qui constitue également un facteur de risque pour le CHC. Les taux d’enzymes hépatiques ne sont pas élevés. La contribution de l’AAV5 au carcinome hépatocellulaire qui s’est développé n’est pas connue, mais sera évaluée au cours des prochains mois après ablation de la tumeur et analyse moléculaire. À ce stade, l’on ne connaît pas l’état de santé hépatique du patient avant le traitement de son hépatite C (présence ou non d’une fibrose ou d’une cirrhose avancée) ni le génotype de son HCV.
Bien que l’AAV soit considéré comme un vecteur viral non intégratif, ce qui signifie qu’il ne pénètre pas de manière permanente dans les chromosomes des cellules, ce n’est pas vrai.2,3 L’AAV s’intègre à un faible niveau par rapport à la dose totale de génomes de vecteur administrée. Cependant, lorsque sont administrées des doses totales de l’ordre du quadrillion (1 suivi de 15 zéros), une intégration de faible niveau résulte néanmoins en des dizaines de millions d’intégrations par foie. Par conséquent, tous les receveurs d’AAV présentent des événements d’intégration. Que ces intégrations puissent être ou non à l’origine d’une maladie est une autre question.3,4 Étant donné que ce CHC est la première tumeur maligne découverte parmi les centaines de participants aux essais cliniques sur les AAV dans l’hémophilie et d’autres pathologies, le risque d’une intégration dommageable préjudiciable dans les chromosomes semble extrêmement faible. Cependant, les résultats récemment présentés de la thérapie génique à long terme sur le facteur VIII avec vecteur AAV chez le chien indiquaient qu’une expansion clonale des hépatocytes était possible, ce qui peut suggérer une étape vers le développement d’un CHC.3
Le docteur Glenn Pierce, vice-président de la Fédération mondiale de l’hémophilie en charge des affaires médicales a déclaré qu’« il restait à déterminer comment la thérapie facteur IX-AAV5 pouvait éventuellement contribuer aux autres facteurs de risque de ce participant pour la carcinogenèse. L’analyse moléculaire de la tumeur extraite sera révélatrice et pourrait permettre de déterminer la contribution éventuelle de l’intégration de l’AAV au développement du carcinome hépatocellulaire de ce participant. Ce cas met en évidence la nécessité d’établir un registre mondial visant à surveiller les événements indésirables rares à distance de l’administration de la thérapie génique. »
Pour lire le communiqué de presse complet d’UniQure, cliquez ici.
- https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3852484&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v= Dernière consultation le 21 décembre 2020
- Gil-Farina I, Fronza R, Kaeppel C, Lopez-Franco E, Ferreira V, D’Avola D, Benito A, Prieto J, Petry H, Gonzalez-Aseguinolaza G, Schmidt M. Recombinant AAV Integration Is Not Associated With Hepatic Genotoxicity in Nonhuman Primates and Patients. Mol Ther. 2016 Jun;24(6):1100-1105. doi: 10.1038/mt.2016.52.
- Nguyen GN, Everett JK, Kafle S, Roche AM, Raymond HE, Leiby J, Wood C, Assenmacher CA, Merricks EP, Long CT, Kazazian HH, Nichols TC, Bushman FD, Sabatino DE. A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells. Nat Biotechnol. 2020 Nov 16. doi: 10.1038/s41587-020-0741-7.
- Kang HR, Gjorgjieva M, Smith SN, Brooks ED, Chen Z, Burgess SM, Chandler RJ, Waskowicz LR, Grady KM, Li S, Mithieux G, Venditti CP, Rajas F, Koeberl DD. Pathogenesis of Hepatic Tumors following Gene Therapy in Murine and Canine Models of Glycogen Storage Disease. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019 Nov 11;15:383-391. doi: 10.1016/j.omtm.2019.10.016.
