La déclaration conjointe qui suit est publiée par la Fédération mondiale de l’hémophilie (FMH), le Consortium européen de l’hémophilie (EHC) et la National Hemophilia Foundation (NHF).
Avec l’autorisation de mise sur le marché des premiers produits de thérapie génique à base de vecteur de virus adénoassocié (AAV) pour l’hémophilie A et B, les patients, leurs aidants et les professionnels de santé indiquent que de nombreux aspects sont à prendre en considération pour l’évaluation des bénéfices et des risques dans le contexte des cadres décisionnels partagés.1,2,3,4 L’un des éléments les plus importants du processus de prise de décision est le statut en anticorps anti-AAV. Alors que le valoctocogène roxaparvovec (Roctavian, AAV5-facteur VIII) et l’étranacogène dezaparvovec (Hemgenix, AAV5-facteur IX) utilisent la capside du vecteur AAV5 pour l’administration et l’intégration du transgène,5,6 une différence notable dans leur mise en œuvre dans la pratique clinique est la disponibilité d’un dosage d’anticorps anti-AAV5 de diagnostic compagnon (CDx) pour ce dernier pour aider à éclairer les discussions avec les patients concernant les bénéfices et les risques.
De nombreuses personnes présentent naturellement des anticorps anti-AAV en raison d’une exposition antérieure à un ou plusieurs AAV d’origine naturelle. Bien que le virus adénoassocié ne provoque aucune maladie connue chez l’être humain, une réponse immunitaire des anticorps se développe lors de l’exposition au virus. Alors que le vecteur AAV de la thérapie génique ne contient aucun des gènes viraux présents dans les AAV naturels, la capside du vecteur est inchangée et certaines personnes sont susceptibles de présenter des anticorps pouvant neutraliser la thérapie génique par AAV et l’empêcher de fonctionner. Ainsi, le dépistage des anticorps anti-AAV a été effectué pour de nombreux essais cliniques portant sur la thérapie génique à base d’AAV et les participants porteurs de ces anticorps ont été exclus de la plupart des programmes thérapeutiques à base d’AAV.
Pour les patients envisageant le valoctocogène roxaparvovec, un dosage CDx des anticorps anti-AAV5 totaux a reçu le marquage CE et son utilisation a été approuvée avec le valoctocogène roxaparvovec en Europe. Cela est requis dans le cadre de l’autorisation de l’Agence européenne des médicaments (EMA) avant le traitement.7 Une demande d’autorisation de mise sur le marché a été déposée pour le même dosage auprès de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis. La FMH, l’EHC et la NHF exhortent les autorités de santé respectives à garantir un niveau d’évaluation similaire pour le valoctocogène roxaparvovec puisque l’examen et l’évaluation d’autorisation de ce produit s’achèvent aux États-Unis.
Dans les essais cliniques portant sur l’étranacogène dezaparvovec, les patients ont été recrutés avec ou sans anticorps neutralisants anti-AAV5. Les résultats de l’étude ont montré que les patients ayant un titre d’anticorps anti-AAV5 positif (< 1:678) répondaient bien à la thérapie génique, avec des taux d’activité du facteur IX moyens dans la même plage mais numériquement inférieurs à ceux des patients sans anticorps anti-AAV5 neutralisants.8 Un patient ayant un titre élevé en AAV5 (1:3212) ne répondait pas. Sur la base de l’étude de phase III, la FDA et l’EMA ont demandé une évaluation plus approfondie des anticorps neutralisants chez les patients atteints d’hémophilie B, en particulier les patients dont le titre était élevé. Dans l’intervalle, les données de l’étude de phase III suggèrent que les titres supérieurs à 1:700 devraient être la limite supérieure pour les patients atteints d’hémophilie B souhaitant prendre un traitement par étranacogène dezaparvovec jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles pour indiquer l’efficacité chez les patients dont les titres sont supérieurs à ce seuil. Pour l’étranacogène dezaparvovec, nous soutenons l’utilisation du dosage disponible utilisé dans les essais cliniques afin de faciliter une discussion éclairée entre patients et médecins concernant les bénéfices et les risques du traitement, et ce jusqu’à ce qu’un dosage validé soit disponible.
La FMH, l’EHC et la NHF estiment que l’évaluation du titre d’anticorps anti-AAV5 d’un patient hémophile devrait être obligatoire avant l’instauration du traitement. Il faudrait s’efforcer de minimiser le risque de non-réponse ou de réponse thérapeutique sous-optimale ou de ne pas compromettre les possibilités futures d’un patient de bénéficier d’une thérapie génique à base d’AAV. En fonction des régions, les exigences réglementaires et les attentes diffèrent quant aux modalités de mise à disposition de ces dosages.
À l’avenir, nous demandons que tous les développeurs de thérapie génique et les régulateurs veillent à ce qu’un dosage approprié pour évaluer les titres d’anticorps soit disponible en même temps que l’autorisation de mise sur le marché des thérapies géniques à base d’AAV.
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1 First gene therapy to treat severe haemophilia A. European Medicines Agency. Communiqué de presse (en anglais uniquement), 24 juin 2022. www.ema.europa.eu/en/news/first-gene-therapy-treat-severe-haemophilia
2 First gene therapy to treat severe haemophilia B. European Medicines Agency. Communiqué de presse (en anglais uniquement), 16 décembre 2022. www.ema.europa.eu/en/news/first-gene-therapy-treat-haemophilia-b
3 FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B. U.S. Food and Drug Administration. Communiqué de presse (en anglais uniquement), 22 novembre 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-treat-adults-hemophilia-b
4 Wang M, Negrier C, Driessler F, Goodman C, Skinner MW. The Hemophilia Gene Therapy Patient Journey: Questions and Answers for Shared Decision-Making. Patient Preference and Adherence. 2022;16:1439-1447. https://doi.org/10.2147/PPA.S355627
5 Mahlangu J, Kaczmarek R, von Drygalski A, et al. Two-Year Outcomes of Valoctocogene Roxaparvovec Therapy for Hemophilia A. New England Journal of Medicine. 2023;388(8):694-705. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211075
6 Pipe SW, Leebeek FWG, Recht M, et al. Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. New England Journal of Medicine. 2023;388(8):706-718. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211644
7 European Medicines Agency. Roctavian European public assessment report. Dernière consultation : 7 mars 2023. www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/roctavian-0
8 European Medicines Agency. Hemgenix European public assessment report. Dernière consultation : 7 mars 2023. www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hemgenix