El valoctocogene roxaparvovec es una terapia génica experimental [virus adenoasociado (VAA) que administra el gene del factor VIII con el dominio B borrado] que BioMarin está en proceso de desarrollar para el tratamiento de la hemofilia A. Como parte de la fase 3 de su estudio clínico, BioMarin administró dosis a 134 pacientes, a la vez que continúa dando seguimiento, como lo recomiendan las autoridades reguladoras, a 15 pacientes participantes en el estudio clínico de fase 1/2 en curso, cuyas inscripciones se completaron en 2017.
Evento adverso grave (EAG) es el término usado para describir la ocurrencia de un problema de salud serio durante un estudio, independientemente de que el tratamiento bajo investigación pudiera haber causado el problema.
En febrero de 2022, durante el congreso de la EAHAD, el doctor Johnny Mahlangu reportó un solo EAG, en uno de los pacientes que participó en la fase 1/2 del estudio y que recibió una infusión de terapia génica hace más de cinco años. En noviembre de 2021, el participante presentó una masa en el cuello, la cual posteriormente se diagnosticó como cáncer de glándulas salivales. La masa cancerosa se extirpó y el paciente permaneció en vigilancia. El investigador del estudio consideró que el EAG no estaba relacionado con el tratamiento y así lo reportó.
Un comité conformado por el equipo del estudio de BioMarin, el investigador del estudio, un comité independiente de expertos que habitualmente monitorea el estudio (conocido como Comité de Monitoreo de Datos o CMD), y otros expertos médicos y científicos estudiaron el EAG y lo reportaron a las autoridades reguladoras. Al momento del anuncio no había sospecha de que el EAG estuviera relacionado con el valoctocogene roxaparvovec. BioMarin inició entonces un análisis genómico de una muestra de tejido de la masa extirpada.
A finales de abril, BioMarin anunció los hallazgos del análisis genómico antes mencionado, declarando que “los resultados mostraron un patrón comparable de integración en tejidos sanos y en tejidos tumorales, sin que surgieran pruebas de que la integración del vector hubiera contribuido a la presencia de la masa en la glándula salival”. Para ampliar la discusión se presentarán más datos en el Congreso Mundial 2022 de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), el lunes 9 de mayo, de 13:30 a 14:30 horas, durante la sesión de investigaciones médicas más recientes.
BioMarin también proporcionó estos datos a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés) y a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por su sigla en inglés) como parte de la evaluación en curso de la solicitud de autorización de comercialización (MAA, por su sigla en inglés) y de la solicitud de aprobación para producto biológico (BLA, por su sigla en inglés) que BioMarin volvió a presentar a dicha agencia reguladora.
Este es el tercer informe de cáncer en pacientes participantes en un ensayo de terapia génica para la hemofilia. Se reportó un caso de cáncer en el ensayo Hope-B de factor IX (declaración del CEH, declaración de la NHF, ) que se presentó en un paciente varón con múltiples factores de riesgo relacionados con la aparición de cáncer hepático; entre estos, un historial de hepatitis C (que recibió tratamiento antes de su inscripción al ensayo), exposición al virus de la hepatitis B, indicios de enfermedad hepática grasa no alcohólica, y edad avanzada. Después de una biopsia para analizar la integración del sistema de administración de la terapia génica (genoma del vector viral adenoasociado) a las células no se observó diferencia entre el tejido hepático sano y el tejido hepático canceroso. La doctora Barbara Konkle también reportó un cáncer de amígdalas en un artículo sobre el ensayo BAX-335 (VAA-factor IX), publicado en el periódico Blood, en el que no se encontró integración del genoma del vector VAA en el tejido canceroso amigdalar, y se consideró que el evento no estaba relacionado con la terapia génica.
El posible riesgo de cáncer, en general, ha sido un elemento de enfoque en el caso de todas las terapias génicas. LA FMH, el CEH y la NHF, a nombre de su comunidad de pacientes, permanecen vigilantes e insistentes en la revisión y el análisis de todos y cada uno de los EAG en estas, como en todas, las terapias. Lo anterior ayudará a garantizar la seguridad de estos tratamientos potencialmente trasformadores de la vida, en el futuro. Además de permanecer vigilantes, también debemos estar conscientes del riesgo de fondo de cáncer en general, incluso en personas con trastornos de la coagulación. Además del general del riesgo de algún tipo de cáncer para la población en general, también existe un mayor riesgo de cáncer hepático, según lo informa el Sistema Europeo de Vigilancia de la Seguridad en la Hemofilia (EUHASS, por su sigla en inglés), en el caso de pacientes que han tenido un historial de VIH, hepatitis C y/o hepatitis B. Continuaremos solicitando a investigadores, médicos, empresas farmacéuticas y autoridades reguladoras que realicen todos los esfuerzos posibles por desentrañar un EAG del riesgo de fondo general, de la manera más expedita posible, de modo que los pacientes puedan tomar decisiones sobre sus futuros tratamientos con base en todas las pruebas científicas disponibles.
La vigilancia de problemas de seguridad de una nueva tecnología como la terapia génica es fundamental para nuestra comunidad. Con este propósito se está creando el Registro de Terapia Génica a fin de capturar datos de la mayoría o de todos los pacientes que reciben terapia génica, conforme estos tratamientos son aprobados para su comercialización.
Las tres organizaciones continuarán monitoreando y reportando respecto a todos los acontecimientos relacionados con la seguridad, en todas las áreas terapéuticas relevantes para nuestra comunidad de pacientes.